Kliniske undersøgelser

Baggrund

Udvikling af en lavt-blodsukker alarm involverer dels den tekniske udvikling, dels de kliniske afprøvninger, hvor alarmen testes på patienter. I det følgende afsnit beskrives de undersøgelser vi har lavet hidtil og de undersøgelser der er planlagt og som skal sikre at alarmen virker som den skal og at den er sikker at anvende.

Lavt blodsukker, kaldet hypoglykæmi, er en hyppig komplikation til insulinbehandlet diabetes. Kroppen har flere mekanismer der beskytter mod udviklingen af hypoglykæmi. Dels kan man mærke når blodsukkeret er på vej til at blive lavt idet man ryster, sveder og føler sig alment utilpas, symptomer som alle diabetespatienter kender. Dels frigiver kroppen en række hormoner, når blodsukkeret er ved at blive lavt, de såkaldte ”modregatoriske hormoner”. Det vigtigste af disse er glukagon. Glukagons virkning er at frigive kroppens lagrede sukker fra depoterne, specielt fra leveren. Glukagon er det stof der også findes i GlucaGen® som anvendes til indsprøjtning ved insulinchok. Når man har haft diabetes i mange år kan disse mekanismer imidlertid svigte, således at man ikke længere kan mærke det truende insulinchok, samtidig med at kroppen ikke længere frigiver modregulatoriske hormoner i tilstrækkelig grad. Dermed er der stor risiko for at udvikle insulinchok.

Allerede i 1988 påviste forskere fra Hillerød Hospital at hjernens svingninger, det såkaldte EEG (=elektroencephalogram) ændres når blodsukkeret bliver lavt. I figur 1 kan man se hvorledes EEG-et ser ud når blodsukkeret er normalt (A) og lavt (B). Det er let at se at hjernesvingningerne bliver både større og meget langsommere når blodsukkeret er lavt. Det er denne viden vi ønsker at anvende til at udvikle en hypoglykæmi-alarm.

figur1

Et almindeligt EEG-apparat er imidlertid stort og kræver at man har ledninger eller elektroder siddende mange steder på hovedet. For at alarmen skal kunne bruges i praksis kræver det at elektroderne ikke generer og at EEG-apparatet er meget lille og kan bæres uden at det generer. Desuden skal EEG-apparatet kunne fortage en nu-og-her analyse af EEG-et og give alarm i tide, altså før blodsukkeret bliver kritisk lavt.

De første forsøg
Formålet med de første forsøg var at genskabe hvad der tidligere var fundet. Vi fandt, helt som Hillerød-forskerne, at EEG-et ændrede sig markant ved hypoglykæmi. Hvert sekund af EEG-et blev analyseret og disse observationer blev brugt til at udvikle et computerprogram der automatisk kan analysere EEG-et. For at alarmen skal være anvendeligt må elektroderne ligge under huden på hovedet. Dette blev afprøvet ved at patienter fik anlagt tynde elektroder under huden samtidig med de traditionelle elektroder på huden. Målingerne viste at signalet vi fik fra elektroderne under huden var mindst lige så gode som de almindelige elektroder.

Herefter gennemførte vi forsøg hos 15 patienter med type 1 diabetes. Undersøgelserne blev udført på neurofysiologisk afdeling, Odense Universitetshospital hvor patienterne fik indsprøjtet insulin i en blodåre og derved fik hypoglykæmi. Vi undersøgte løbende om patienterne var friske ved at bede dem tælle og regne. Formålet var at se, om vi kunne finde ændringer i EEG-et allerede før patienternes evner blev påvirket af det lave blodsukker. Vi stoppede forsøget når patienterne ikke længere kunne regne og tælle, og der blev derefter givet sukkerindsprøjtning. EEG-et blev analyseret med det udviklede computerprogram og resultatet var at vi kunne finde ændringer i EEG-et i gennemsnit ca. 20 minutter før patienterne var påvirkede af hypoglykæmien. Der var dog stor variation. Blodsukkeret varierede mellem 2 og 3,4 mmol/l på det tidspunkt hvor EEG-et viste hypoglykæmi. For at undersøge om det var en ”tilfældig” variation eller om hver patient havde sin egen grænse for et blodsukker, hvor EEG-et ændrede sig, blev en del af patienterne undersøgt en ekstra gang, og vi kunne se at variationen fra dag til dag hos den samme patient var meget mindre end variationen mellem patienterne.

Forsøg hvor patienterne skulle spise sig til et normalt blodsukker
En ting er at vi kunne finde EEG-ændringer før patienterne var meget påvirkede af det lave blodsukker. Noget andet er om patienterne kunne reagere hvis de fik en alarm når EEG-et ændrede sig og var friske nok til at kunne spise og drikke og derved korrigere det lave blodsukker. Dette blev afprøvet ved fem forsøg på Sydvestjysk Sygehus i Esbjerg.

Patienterne, der alle havde problemer med at mærke lavt blodsukker, fik på klinikken indsprøjtet insulin med en almindelig insulinpen. For at opnå et lavt blodsukker cyklede de derefter på kondicykel. EEG blev hele tiden optaget og analyseret af computerprogrammet, og når der var tegn på lavt blodsukker fik patienten en alarm. På forhånd havde de fået at vide at de skulle drikke en juice og spise en sandwich når de hørte alarmen. Fire ud af fem patienter kunne uden problemer spise og drikke på det tidspunkt hvor alarmen lød, flere af dem var overhovedet ikke påvirkede af det lave blodsukker. Den sidste patient reagerede ikke på alarmen. Patienten var ellers våget og klar, så måske en bedre instruktion kunne have gjort at også denne patient kunne have reageret.

Forsøg om natten med hypoglykæmi
Det er naturligvis af allerstørste vigtighed at alarmen også virker om natten, hvor det kan være meget ubehageligt for patienterne at opleve lavt blodsukker. Specielt fordi en del patienter her er alene. Det normale EEG er imidlertid meget anderledes om natten end om dagen. Når vi sover, gennemløber vi forskellige søvnfaser, dyb søvn, drømmesøvn osv. EEG-et er meget forskelligartet afhængigt af hvilken søvnfase man befinder sig i (figur 2) og nogle faser søvnen er karakteriseret af langsomme svingninger ligesom man ser under hypoglykæmi.

figur2

Vi har derfor på Sydvestjysk Sygehus i Esbjerg kørt en række forsøg hvor patienterne har overnattet på sygehuset. Patienterne fik anlagt elektroder under huden og genne hele natten blev EEG-et overvåget. Ved indsprøjtning af insulin blev der udløst et lavt blodsukker, og der blev givet en alarm når EEG-et viste tegn på hypoglykæmi. Patienterne skulle gerne vågne og kunne spise og drikke det var stillet frem til dem på natbordet, og derved undgå yderligere fald i blodsukker. De foreløbige resultater viser at alle patienter, også om natten udvikler EEG-forandringer som dem vi se om dagen. Ikke alle patienterne var i stand til at vågne da alarmen lød med den nuværende indstilling af alarmen. Vi kan dog se at med en mere optimal indstilling af computerprogrammet, ville patienterne have fået alarmen tidligere, og derved formentlig kunnet vågne i tide.  Undersøgelser er endnu ikke afsluttede.

Det kliniske pilot-studie
For at afprøve om alarmen virker under dagligdags omstændigheder skal den selvfølgelig afprøves igennem længere tid hos målgruppen af patienter, nemlig de patienter der ikke modregulerer i tilstrækkelig grad og som ikke selv kan mærke lavt blodsukker. Det vil vi afprøve i en stor undersøgelse der er beskrevet nedenfor. Før vi går i gang med denne store undersøgelse vil vi dog gennemføre en mindre pilot-undersøgelse, hvor alarmen testes.

Hvor?
Undersøgelsen kommer til at foregå på Sydvestjysk Sygehus i Esbjerg.

Hvem kan deltage og hvem kan ikke deltage?
I denne undersøgelse deltager seks patienter med type 1 diabetes som har manglende evne til at reagere på lavt blodsukker. Dette måles ved at patienten enten scorer lavt på en skala hvor evnen til at føle lavt blodsukker måles eller at patienten indenfor de seneste 12 måneder mindst to gange har fået hjælp i forbindelse med lavt blodsukker. Hvis man har epilepsi, eller har haft blodprop i hjernen kan man ikke deltage. Heller ikke patienter med svær hjertesygdom eller nyresygdom kan deltage.

Hvad skal der foregå?
Patienterne møder på sygehuset og bliver undersøgt for om de er egnede til at deltage i undersøgelsen. Herefter skal patienten møde på Plastikkirurgisk Klinik i Odense hvor alarmen indopereres. Dette er beskrevet nedenfor.

Efter ca. en uge skal stingene fjernes og patienten kan begynde at anvende alarmen. For at sikre at alarmen fungerer som den skal, og at patienten kan reagere på alarmen, testes den på laboratoriet. Det foregår ved at patienten får udløst et tilfælde af hypoglykæmi ved indsprøjtning af insulin. Patienten skal i undersøgelsen måle sine blodsukkerværdier dagligt og vil også anvende en blodsukkermåler der måler hele tiden, men som ikke viser resultatet. Det giver mulighed for at sammenligne de forskellige metoder til at påvise hypoglykæmi.

De næste to måneder skal patienten møde jævnligt på laboratoriet hvor insulindoseringen justeres og hvor tilfælde af hypoglykæmi registreres.

Efter to måneder bliver alarmen fjernet.

Forsøget er yderligere beskrevet i patientinformationen.

Det kliniske forsøg
Der er flere formål med det kliniske forsøg: Vi ønsker at teste om patienter, der ikke kan reagere på hypoglykæmi, kan opnå at få færre tilfælde af alvorlig hypoglykæmi ved at anvende alarmen. Vi vil teste hvor god alarmen er til at fange tilfælde med hypoglykæmi, altså om der er hypoglykæmitilfælde som alarmen ikke fanger og situationer hvor der kommer falske alarmer. Endelig vil vi teste om der er problemer med at anvende alarmen.

Hvor?
Denne undersøgelse kommer til at omfatte 120 patienter på fem undersøgelsessteder i Danmark, nemlig Hillerød Hospital, Steno Diabetescenter i Gentofte, Odense Universitetshospital, Sygehus Lillebælt i Fredericia og Sydvestjysk Sygehus i Esbjerg.

Hvem kan deltage og hvem kan ikke deltage?
I denne undersøgelse deltager 120 patienter med type 1 diabetes som har manglende evne til at reagere på lavt blodsukker. Dette måles ved at patienten enten scorer lavt på en skala hvor evnen til at føle lavt blodsukker måles eller at patienten indenfor de seneste 12 måneder mindst to gange har fået hjælp i forbindelse med lavt blodsukker. Hvis man har epilepsi, eller har haft blodprop i hjernen kan man ikke deltage. Heller ikke patienter med svær hjertesygdom eller nyresygdom kan deltage.

Hvad skal der foregå?
Patienterne møder på sygehuset og bliver undersøgt for om de er egnede til at deltage i undersøgelsen. Herefter skal patienten møde på Plastikkirurgisk Klinik i Odense hvor alarmen indopereres. Dette er beskrevet nedenfor.

Efter ca. en uge skal stingene fjernes og patienten kan begynde at anvende alarmen. For at sikre at alarmen fungerer som den skal, og at patienten kan reagere på alarmen, testes den på laboratoriet. Det foregår ved at patienten får udløst et tilfælde af hypoglykæmi ved indsprøjtning af insulin. Patienten skal i undersøgelsen måle sine blodsukkerværdier dagligt.

De næste seks måneder skal patienten møde jævnligt på forskningslaboratoriet hvor insulindoseringen justeres og hvor tilfælde af hypoglykæmi registreres. Også alle tilfælde af gener og eventuelle bivirkninger bliver registreret.

Efter seks måneder bliver alarmen fjernet, og det vil også foregå i Odense.

Forsøget er yderligere beskrevet i patientinformationen.

Operationen
Som det fremgår af beskrivelsen består alarmen af en indre del der bliver opereret ind under huden på hovedet og en ydre del der sidder som en ”ørehænger” og fanger signalerne fra den indre del. Den indre del placeres under huden ved en mindre operation. Operationen foregår i lokalbedøvelse, hvor bedøvelsesmiddel sprøjtes ind i huden. Alarmen kommer til at sidde ved hårgrænsen, men der er ikke nødvendigt at klippe håret væk. Ved operationen skærer kirurgen en ca. to cm lang rids i huden, danner en lille ”lomme” under huden hvor alarmen skal sidde og skubber derefter elektroden på plads under huden og syr sammen igen. Hele operationen tager ca. 15 minutter. Man kan selv køre bil eller tog hjem når operationen er overstået. Vi forventer ikke at der kommer nogen væsentlige gener ved det, men patienten skal selvfølgelig holde godt øje med operationsarret så der ikke kommer infektion.

Relevante links når du skal deltage i et klinisk forsøg
Reglerne vedrørende deltagelse i kliniske forsøg kan ses på Den Videnskabsetiske Komites hjemmeside hvor folderen ”Før du beslutter dig” kan læses på hjemmesiden og hvor du også kan læse om patienternes rettigheder i forbindelse med deltagelse i medicinske forsøg.